心力衰竭合并铁缺乏的诊治
心力衰竭合并铁缺乏的诊治
心力衰竭(简称"心衰")是各类心脏疾病的终末阶段，其死亡率和再入院率高，且严重影响患者生活质量[1,2]。铁是人体最重要的必须微量元素之一，心衰患者常常合并铁缺乏，并可进一步影响血红蛋白合成造成缺铁性贫血，两者均为心衰的常见共病[1]。在慢性心衰患者中，47%～68%的患者存在铁缺乏[3]；而在急性心衰患者中，铁缺乏的比例甚至可高达83%，射血分数降低的心衰(HFrEF)和射血分数保留的心衰(HFpEF)患者中铁缺乏约为54%和56%[4]。还有研究发现，铁缺乏是射血分数中间值心衰合并贫血的独立预测因素[5]。铁缺乏不仅可以降低心衰患者的运动耐量和生活质量[6]，而且是导致全因死亡和再入院率增加的独立危险因素[7]。然而，在目前临床诊疗中，心衰合并铁缺乏患者尚未得到足够重视，漏诊和治疗不足的现象极为普遍，尤其在不伴有贫血的单纯铁缺乏患者中更为常见。因此，本文就心衰合并铁缺乏的最新研究进展进行综述，以期为临床实践提供指导。
1 心衰合并铁缺乏的病因
根据实验室检测的铁参数——铁蛋白和转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)，可将铁缺乏分为绝对铁缺乏和相对铁缺乏。绝对铁缺乏是指贮存铁含量降低；相对铁缺乏又称功能性铁缺乏，是指体内贮存铁含量正常，但铁利用障碍，不能满足组织利用、红细胞生成和其他生理功能的需求，且长期的相对铁缺乏将持续抑制铁的吸收，最终也可引起绝对铁缺乏[8]。在心衰患者中绝对铁缺乏和相对铁缺乏均可出现，但导致二者的病因不完全相同。
1.1 心衰合并绝对铁缺乏的病因
慢性心衰的各种病理生理变化均可使患者出现绝对铁缺乏，其原因主要包括铁的摄入不足、吸收障碍以及丢失过多[1,9,10]。在铁摄入方面，心衰患者常因纳差、营养不良引起铁摄入不足，也可因合并肾脏疾病的低蛋白饮食导致铁摄入减少。Hughes等[11]研究发现，心衰患者每天的铁摄入量明显低于正常健康者，在严重心衰的患者(NYHA心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级)中更为显著。在铁吸收方面，心衰患者常存在胃肠道黏膜淤血水肿，可明显降低铁的吸收。此外，心衰患者应用抗血小板或抗凝药物时可诱发消化道溃疡或出血，亦可引起铁丢失过多。
1.2 心衰合并相对铁缺乏的病因
心衰系统性炎症状态是引起相对铁缺乏的主要原因，其机制主要是影响调节铁稳态的重要因子——铁调素(hepcidin)的水平。铁调素是肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的多肽，在机体内铁平衡的维持中起到负反馈调节作用，其在炎症过程铁代谢中发挥了重要作用[12]。铁调素与细胞表面的膜铁转运蛋白结合，促进其内化、降解，抑制细胞内的铁转运至循环中，导致储存铁释放减少。在炎症状态下，铁调素表达增加，不仅可以抑制十二指肠对铁的吸收，还可抑制肝脏及巨噬细胞内贮存铁的释放，进而减少循环铁并降低铁的生物利用度，导致相对铁缺乏。
2 心衰合并铁缺乏的病理生理学机制
心衰导致铁缺乏的病理生理学机制仍不完全清楚，目前认为与全身系统性炎症和神经内分泌系统异常激活等有关。心衰患者的白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等炎症因子表达增加，这些促炎因子可引起铁调素水平升高；同时由于心衰患者的肌酐清除率通常减低，可进一步升高体内铁调素水平，进而导致铁利用障碍[9]。升高的铁调素通过与十二指肠上皮细胞和脾脏巨噬细胞膜上的铁蛋白结合，使得细胞内向循环释放铁减少与膳食铁吸收障碍，最终导致患者出现相对铁缺乏。心衰患者神经内分泌系统持续激活，包括交感神经系统活性增强和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等。去甲肾上腺素和醛固酮分泌增多，通过氧化应激下调铁调蛋白表达，导致与转铁蛋白结合的铁减少，引起各组织器官铁利用障碍。在血管紧张素Ⅱ的刺激下，调控细胞内外铁分布的膜铁转运蛋白及其mRNA表达降低，抑制了细胞内铁的释放[13]，导致患者出现铁缺乏。
心衰本身不仅可诱发铁缺乏，更为重要的是，铁缺乏本身也会损害氧化代谢、细胞能量和免疫机制，一旦出现铁缺乏会引起心肌细胞线粒体功能障碍及能量代谢异常，进一步加速心衰进展。因此，心衰与铁缺乏相互影响，形成恶性循环[14]。
3 铁缺乏降低心衰患者运动耐量并增加死亡率
多项研究表明，铁缺乏与心衰患者运动耐量下降和生活质量降低独立相关，而与是否合并贫血或左心室射血分数(LVEF)无关。Martens等[15]研究发现，在慢性心衰患者中，无论LVEF是否降低，铁缺乏均普遍存在且显著降低患者峰值耗氧量，证实合并铁缺乏后心衰患者活动耐力明显下降。进一步的回归分析证实，铁缺乏而非贫血是降低心衰患者生活质量的独立危险因素。总的来说，在心衰合并铁缺乏中，以患者为导向的结局包括峰值耗氧量降低，6 min步行距离更短，健康相关生活质量恶化等[16,17]。
此外，铁缺乏还可导致患者预后不良。已有观察性研究提示，心衰患者一旦出现铁缺乏，无论其是否存在贫血，死亡率均显著升高。但如果铁缺乏同时合并贫血，则患者的预后更差。一项评估铁缺乏对慢性心衰患者预后影响的研究发现，在578例HFrEF患者中，47%的患者存在绝对或相对铁缺乏，铁缺乏显著增加心衰患者全因死亡及再入院风险[18]。为进一步评估铁缺乏与贫血预测心衰患者预后的能力，一项纳入4个队列研究、共1 506例慢性心衰患者、中位随访1.92年的汇总分析发现，铁缺乏与心衰患者疾病严重程度相关，无论是否合并贫血，铁缺乏均是心衰患者死亡的独立预测因素，并且其预测能力高于贫血。值得注意的是，在随访至6个月时，合并铁缺乏的患者死亡率已显著高于不合并铁缺乏的患者(8.7%比3.6%，P<0.001)，且该差异在近2年的随访期间持续存在[19]。上述研究均提示无论是否合并贫血，铁缺乏是心衰患者预后恶化的独立危险因素。
4 心衰合并铁缺乏的诊断
由于体内贮存铁含量无法直接测量，临床上应用铁蛋白和TSAT来间接反映体内铁贮存和利用的情况。在一般人群中，铁缺乏的诊断为铁蛋白<30 μg/L和TSAT<16%。但在心衰患者中，由于存在明显的炎症状态，可导致铁蛋白非特异性升高。因此，铁蛋白的诊断阈值应高于一般人群，以提高铁缺乏诊断的特异性。依据2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》、2021年《欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》以及最新的2022年《美国心力衰竭管理指南》的建议，在慢性心衰中，绝对铁缺乏定义为铁蛋白<100 μg/L，相对铁缺乏定义为铁蛋白100～299 μg/L且TSAT<20%[20,21,22]。
此外，有研究提出可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor，sTfR)和铁调素也可用于铁缺乏的诊断并且可以协助鉴别绝对或相对铁缺乏。sTfR是转铁蛋白受体在蛋白水解酶的降解作用下产生的，与体内转铁蛋白受体正相关，能准确反映转铁蛋白受体数量，因此，sTfR可间接反映体内贮存铁含量。铁缺乏时sTfR水平升高且不受炎症、感染影响，而且因sTfR主要由骨髓产生，即使在营养不良、低白蛋白血症的患者中，sTfR仍可升高[23]。铁调素水平与储存铁含量密切相关，铁缺乏可抑制肝细胞中铁调素的产生和释放，使循环中铁调素明显降低，反映了储存铁的耗尽；而炎症则可刺激铁调素的产生，在心衰全身炎症状态时，尽管存在铁缺乏，铁调素水平反而升高，提示相对铁缺乏。因此铁调素可用于诊断、鉴别绝对或相对铁缺乏。然而，目前sTfR和铁调素的检测尚无标准化阈值，不同检测手段结果差异较大，临床应用较为困难。除检测循环中铁代谢的生物标志物外，骨髓中的铁含量不会受到炎症的影响，是确诊铁缺乏的金标准[24]。一项针对37例终末期心衰合并贫血患者的研究发现，尽管患者的血清铁、铁蛋白均在正常范围，但通过骨髓穿刺进行骨髓铁检测，高达73%的患者骨髓铁含量明显降低，提示骨髓铁检测对存在明显炎症状态的终末期心衰患者可显著提高铁缺乏诊断的敏感性[25]。然而，测定骨髓铁需进行有创的骨髓穿刺操作，因此临床实践中较难广泛开展应用。
5 心衰合并铁缺乏的治疗
心衰合并铁缺乏的治疗目前虽无有效的手段，但此类患者如及时发现并进行有效干预，可改善患者生活质量及预后。最常用的治疗药物为口服和静脉铁剂，目前已有6项大规模的临床随机对照研究完成了心衰合并铁缺乏患者应用铁剂治疗有效性的评估(表1)。
5.1 口服铁剂
口服铁剂应用方便，然而由于生物利用度不高，且常有胃肠道不良反应，导致治疗效果不佳。评估口服铁剂能否改善心衰合并铁缺乏患者活动耐力和生活质量的IRONOUT-HF(口服补铁对心衰患者峰值耗氧量的影响)试验[26]发现，随机给予225例心衰合并铁缺乏患者多糖铁复合物或安慰剂治疗16周，尽管口服铁剂增加了心衰患者的血清铁水平，但并不能改善其活动耐力和生活质量，其原因可能与心衰患者中高铁调素水平抑制铁的吸收有关。一项纳入5项随机对照研究共590例心衰合并铁缺乏患者的荟萃分析显示，口服铁剂不能改善患者的生活质量和活动耐力，对全因死亡风险无影响[27]。但另一项荟萃分析显示，尽管口服铁剂不能改善心衰患者的活动耐力和生活质量，但可降低心衰再入院及全因死亡风险[28]。目前，国内外指南均未推荐口服铁剂用于治疗心衰合并铁缺乏患者。因此，未来需要更多的临床试验评估口服铁剂在心衰合并铁缺乏患者中的有效性及安全性。
5.2 静脉铁剂
5.2.1 静脉铁剂对心衰患者生活质量的影响
静脉铁剂生物利用度高，是目前唯一证实在慢性心衰合并铁缺乏患者中有效的补铁方式。最为常用的静脉铁剂为羧基麦芽糖铁(ferric carboxymaltose，FCM)和异麦芽糖酐铁(iron isomaltoside，IIM)，以及蔗糖铁、右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁和纳米氧化铁。尽管静脉铁剂在输注过程中存在过敏的风险，但在医院进行皮试后罕见过敏性休克，具有较好的安全性。多项临床随机对照试验及荟萃分析均提示，应用静脉铁剂可改善心衰合并铁缺乏患者的运动耐量、生活质量和临床预后。
最早评估FCM能否改善慢性心衰合并铁缺乏患者症状的FAIR-HF(在慢性心衰合并铁缺乏患者中评估FCM的作用)试验[29]共纳入459例慢性心衰合并铁缺乏患者，随机给予FCM或安慰剂治疗24周，发现无论是否存在贫血，与安慰剂组相比，FCM组患者自我评估、6 min步行试验、NYHA心功能分级和生活质量均有所改善，药物的不良反应主要有注射部位疼痛/皮肤异常(1.3%)、神经系统紊乱(1%)、血管疾病(1%)和胃肠道反应(0.7%)等，与对照组相比无统计学差异，不良反应在可接受范围内。
随后为了评估更长时间静脉应用FCM对心衰合并铁缺乏患者的获益与安全性，CONFIRM-HF(FCM在慢性心衰合并铁缺乏患者中的效果)试验[30]纳入了304例慢性HFrEF合并铁缺乏患者，随机给予FCM或安慰剂治疗1年，结果证实心衰合并铁缺乏且有临床症状的患者经过长期FCM治疗，可持续改善其运动耐量和生活质量，并降低心衰患者的住院风险。且与安慰剂相比，长期静脉应用FCM并不增加呼吸系统、神经系统的不良事件发生率。
由于生活质量、6 min步行试验等指标存在患者主观影响偏倚，需进一步通过客观指标来明确静脉补铁对心衰合并铁缺乏患者的获益。EFFECT-HF(FCM对慢性心衰合并铁缺乏患者运动能力的影响)试验[31]则纳入172例心衰合并铁缺乏患者，随机给予FCM或安慰剂治疗24周，通过峰值耗氧量变化这一客观评估运动耐量的指标，再次证实了FCM可提高心衰合并铁缺乏患者的运动能力。
因此，对于心衰合并铁缺乏患者，通过补充静脉铁可有效改善患者的生活质量和活动耐力，且未增加不良事件。
5.2.2 静脉铁剂对心衰患者预后的影响
既往研究表明，应用静脉铁剂在短期内对心衰患者生活质量及活动耐力带来益处。为了进一步明确静脉铁剂对HFrEF合并铁缺乏患者的长期疗效和安全性，近期公布的IRONMAN研究[32]，共纳入1 137例HFrEF合并铁缺乏患者，根据患者体重和血红蛋白给予不同剂量IIM或安慰剂，中位随访2.7年。结果显示，IIM组主要终点事件(心衰再入院和心血管死亡)发生率低于常规治疗组，但未达到统计学差异。但通过预先设定的敏感性分析发现，IIM组主要终点发生率进一步降低(P＝0.047)。IRONMAN研究为心衰患者静脉使用IIM提供了重要数据，进一步表明对于HFrEF合并铁缺乏的患者静脉应用IIM与较低的心衰再住院及心血管死亡风险相关。
除上述针对慢性心衰患者的静脉铁剂研究外，新近发表在The Lancet杂志上的AFFIRM-AHF(FCM对急性心衰合并铁缺乏的住院患者死亡率及再入院率的影响)试验[33]探讨了应用静脉铁剂对急性心衰患者预后的影响。该研究共纳入1 110例急性心衰合并铁缺乏患者，在出院前、出院后6周、12周及24周，根据患者体重和血红蛋白给予不同剂量静脉注射FCM或安慰剂，随访52周。结果发现，与安慰剂组相比，接受静脉FCM治疗患者的主要终点事件(心衰再入院和心血管死亡事件复合终点)有下降趋势，但未达到统计学差异(RR＝0.79，95%CI：0.62～1.01，P＝0.059)。
一项荟萃分析探讨了静脉铁剂对心衰合并铁缺乏患者预后的影响，共纳入839例心衰合并铁缺乏患者，约90%的患者来自FAIR-HF和CONFIRM-HF研究，其主要发现是，FCM治疗降低心血管再入院和心血管死亡风险(RR＝0.59，95%CI：0.40～0.88，P＝0.009)，降低心衰再入院和心血管死亡风险(RR＝0.53，95%CI：0.33～0.86，P＝0.011)，降低心血管再入院和全因死亡风险(RR＝0.60，95%CI：0.41～0.88，P＝0.009)，且静脉铁剂与不良事件风险增加无关[34]。另一项网状荟萃分析纳入16项随机对照研究共5 205例心衰合并铁缺乏患者，发现使用静脉铁剂可减少心衰再入院(RR＝0.52，95%CI：0.37～0.73，P<0.001)，改善生活质量及活动耐力，但未降低全因死亡率[28]。最近的一项荟萃分析纳入了10项临床试验，涉及3 373例心衰合并铁缺乏患者，其中静脉铁剂组1 759例。结果显示，静脉铁剂降低了心衰再入院和心血管死亡风险(RR＝0.75，95%CI：0.61～0.93，P<0.01)，也减少了首次心衰再入院或心血管死亡的复合终点(OR＝0.72，95%CI：0.53～0.99，P＝0.04)，而对心血管死亡(OR＝0.86，95%CI：0.70～1.05，P＝0.14)和全因死亡率(OR＝0.93，95%CI：0.78～1.12，P＝0.47)的影响尚无定论[35]。
尽管已有的针对慢性心衰患者的临床随机对照研究评估了应用静脉铁剂的有效性，但仍需要更多静脉铁剂对慢性心衰合并铁缺乏患者硬终点改善的研究，目前正在进行的2项大型随机对照试验[FAIR-HF2(NCT03036462)、HEART-FID(NCT03037931)]均计划纳入超过1 000例慢性心衰合并铁缺乏的患者，评估应用静脉铁剂对其死亡率和再入院率的影响。此外，对于HFpEF，静脉铁剂是否同样有效仍不清楚，正在进行的2项大规模临床研究，FAIR-HFpEF(NCT03074591)和IRONMET-HFpEF(NCT04945707)，将对此类患者给出更为明确的指导。
因此，结合现有关于静脉铁剂在心衰合并铁缺乏患者中的临床试验研究结果来看，静脉铁剂可改善患者的预后，且未增加不良事件。
5.3 静脉铁剂引起的铁超载
尽管指南推荐心衰合并铁缺乏患者应用静脉铁剂，但在临床实际应用时需注意铁超载问题。生理情况下，机体可通过抑制膳食铁在十二指肠的吸收防止铁超载。然而，应用静脉铁剂可越过胃肠道抑制铁吸收这一保护机制引起铁超载，使体内铁元素成为非转铁蛋白结合铁，其中一部分为不稳定的血清铁或细胞铁，可催化氧自由基的形成，破坏线粒体、脂质、蛋白质和核酸；活性氧的形成还将加重心衰和心肌疾病及增加菌血症的风险[36]。因此，在应用静脉铁剂纠正心衰患者铁缺乏时，需定期监测患者各项铁参数水平，当患者TSAT水平超过70%～85%时应警惕铁超载。
5.4 指南推荐及静脉铁剂治疗方案
基于上述临床循证证据，2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[20]认为静脉补充铁剂有助于改善HFrEF合并铁缺乏患者活动耐力和生活质量(Ⅱb，B)。2021年《欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[21]建议对所有心衰患者定期筛查全血细胞计数、血清铁蛋白浓度和TSAT，以判断是否存在贫血或铁缺乏(Ⅰ，C)，对于LVEF<45%且铁缺乏有症状的心衰患者，应静脉补充FCM，以缓解心衰症状，提高运动能力和生活质量(Ⅱa，A)。对于近期因心衰住院、LVEF<50%且铁缺乏的患者，应考虑静脉补充FCM，以降低心衰住院的风险(Ⅱa，B)。2022年《美国心力衰竭管理指南》[22]认为对于伴或不伴贫血的HFrEF合并铁缺乏患者，应用静脉铁剂可改善患者运动耐量和生活质量(Ⅱa，B)，口服铁剂的证据尚不确定。
尽管国内外指南推荐了静脉铁剂应用于心衰患者的治疗，但指南中并未明确给出标准的治疗方案。在已完成的临床随机对照研究(FAIR-HF、CONFIRM-HF、EFFECT-HF、AFFIRM-AHF和IRONMAN)中，由于随访时间不同，应用静脉铁剂次数不同，补铁方案亦不尽相同，但通常可分为纠正期和维持期，最常选用的静脉铁剂为FCM。常根据Ganzoni公式计算铁缺乏量，即铁缺乏量(mg)＝体重(kg)×(15－实际血红蛋白浓度)(g/dl)×2.4＋500。在纠正期，主要依据体重(<70 kg或≥70 kg)及血红蛋白水平(<14 g/dl或≥14 g/dl)，分别在第0周和第6周给予FCM 500 mg或1 000 mg；在维持期，从第12周起，每隔12周评估有无铁缺乏直至研究结束，若存在铁缺乏则给予FCM 500 mg/次。在静脉铁剂治疗过程中，定期监测铁代谢参数的变化，警惕铁超载，同时也应监测肝肾功能，警惕不良反应。
6 展望
综上所述，临床中心衰患者合并铁缺乏十分常见，显著影响患者预后。迄今为止，静脉铁剂是治疗心衰合并铁缺乏的有效方法，可改善患者心衰症状、运动耐量和生活质量，该治疗方法亦得到国内外指南的共同推荐，准确评估并及时治疗心衰患者的铁缺乏尤为重要。然而，目前在心衰合并铁缺乏的发病机制和临床治疗上仍面临较多挑战，包括静脉铁剂对终末期心衰和HFpEF患者的获益尚不清楚；对血红蛋白>15 g/dl的患者的疗效及安全性，以及在更长随访时间(>1年)内重复使用静脉铁剂的剂量仍有待研究。此外，现有研究尚未评估应用静脉铁剂后进行生物标志物监测的频率，且现有结果仍不足以评估应用静脉铁剂是否能够降低慢性心衰患者的死亡率。未来仍需更多证据对心衰合并铁缺乏的患者给予更为个体化的指导，要积极研发新型治疗靶点(如铁调素)的相关干预措施以进一步改善患者预后。
引用: 杨梦溪, 王敏, 刘将, 等. 心力衰竭合并铁缺乏的研究进展 [J] . 中国心血管杂志, 2023, 28(6) : 562-567.
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